Стрес у спадок 30.10.2015

Останнім часом все частіше говорять про те, що спосіб життя батьків, їхній життєвий досвід впливає на те, якими будуть їхні нащадки. Наприклад, голод або психологічний стрес, які довелося пережити попередньому поколінню, позначиться на психології та обміні речовин у наступного покоління.

Два роки тому дослідники з Університету Еморі опублікували в Nature Neuroscience статтю, в якій розповідали, що у переляканих мишей з'являлися дитинчата, які боялися того самого, що й батьки. Інший відомий приклад - підвищена схильність до діабету та ожиріння дітей та онуків голландських жінок, які пережили знаменитий голод узимку 1944 року. (Тут, як ми розуміємо, справа не в специфічних особливостях голландського голоду, а в тому, що біологи та медики звернули увагу на цю історичну ситуацію і спробували її дослідити.) Таких спостережень зараз накопичилося, повторимо, вже достатньо, проте тут є одна проблема : ні голод, ні психологічний стрес, ні інші подібні до них впливи ззовні не створюють мутацій, не змінюють генетичний код, виражений в послідовності нуклеотидів в ДНК. Постає питання, як тоді все це передається у спадок.

Вважається, що подібні ефекти завдячують своїм існуванням епігенетичним механізмам, які управляють активністю генів. Їх існує кілька видів, основні з яких - метилювання азотистих основ ДНК, модифікації гістонів (білків-упакувальників ДНК) і дія регуляторних РНК. І метильні групи, і модифіковані гістони, і регуляторні РНК можуть надовго, чи не все життя, змінювати функціонування тих чи інших генів, причому включаються подібні механізми часто саме під впливом зовнішніх чинників. Понад те, за деякими даними, характер епігенетичних змін може передаватися у спадок. Однак про те, як саме це відбувається - і чи відбувається - досі точаться спекотні суперечки.

Щоб перейти в наступне покоління, модифікації повинні зберігатися в статевих клітинах, однак до певного часу всі експерименти вказували на те, що у тварин при дозріванні статевих клітин всі епігенетичні мітки стираються. Але два роки тому в Science вийшла стаття, в якій говорилося, що в деяких ділянках ДНК статевих клітин такі мітки все ж таки зберігаються (у тій статті йшлося про метилювання ДНК). А минулого року фахівці з Цюріхського університету повідомили про те, що деякі регуляторні РНК можуть служити переносниками стресового досвіду від батьків до нащадків: після того, як мишей зазнавали стресу, регуляторні молекули з'являлися як у гіпокампі та сироватці крові, так і в сперматозоїдах. І дитинчата, які виходили після запліднення такими сперматозоїдами, демонстрували в поведінці та метаболізмі ті ж самі післястресові особливості, які були у їхніх батьків.

Все вказувало на те, що принаймні епігенетичні налаштування, пов'язані з регуляторними РНК, можуть передаватися з покоління до покоління. Залишалося лише безпосередньо підтвердити причинно-наслідковий зв'язок між такими РНК та переданим ефектом. Це зробили Трейсі Бейл (Tracy Bale) та її колеги з Пенсільванського університету. До теперішнього часу у них накопичилися дані про те, що потомство самців, яких піддавали стресу (чи то постійний білий шум, чи запах хижака, чи регулярне обмеження рухливості), реагує на подібні обставини вже слабше, що, зокрема, помітно за меншим рівнем стресового гормону кортикостерону З іншого боку, вдалося виявити, що в сперматозоїдах стресованих мишей-батьків накопичуються кілька видів регуляторних РНК (точніше, вони називаються мікрорегуляторними, мікроРНК через свої невеликі, порівняно з іншими класами РНК, розміри).

У нових своїх дослідах, описаних у статті в PNAS, дослідники брали мікроРНК і вводили їх у запліднені яйцеклітини нормальних мишей, після чого їх імплантували самкам і чекали, коли з'являться мишенята. Згодом у них виявлялася така ж ослаблена реакція на стрес, що й у тих, хто народився безпосередньо від наляканих самців. Було очевидно, що вся справа саме у чужих мікроРНК, бо весь генетичний матеріал прийшов від звичайних батьків, яких нічим не лякали.

Зазвичай мікроРНК пригнічують активність генів. Як і очікувалося, деякі гени у яйцеклітинах після введення регуляторних РНК не працювали. Автори роботи також спробували проаналізувати стан гіпоталамуса, мозкової залози, що контролює величезну кількість фізіологічних та поведінкових реакцій (від сну та їжі до розмноження). Від гіпоталамуса, серед іншого, залежить рівень кортикостерону. Дійсно, у мишей, які виросли з оброблених мікроРНК запліднених яйцеклітин, деякі гени в ньому працювали інакше; цікаво, що вони мали відношення до колагену та білків міжклітинного матриксу. Як це пов'язано із реакцією на стрес, не цілком зрозуміло. Можливо, зміни у синтезі сполучнотканинного колагену та матриксних білків впливають на проникність гематоенцефалічного бар'єру, що стоїть між кров'ю та мозком – що, у свою чергу, впливає на чутливість гіпоталамуса до стресових сигналів.

Взагалі ж ще треба буде з'ясувати, як зміни в генетичній активності на ранніх етапах розвитку призводять до змін у реакції на стрес. Мікрорегуляторні РНК тут діють, очевидно, опосередковано: їхній рівень не відновлюється щоразу після клітинного поділу, і в мозку у дорослих мишей їхня кількість стає вже цілком звичайною. З іншого боку, цікаво було б дізнатися, через які молекулярні механізми стрес може впливати на мікроРНК у сперматозоїдах, і що відбувається у такому випадку зі сперматозоїдами наступних поколінь. Нарешті, стресовий відповідь досить складний структурою, і його аспекти цілком можуть бути пов'язані з різними РНК.

Отримані дані цілком узгоджуються з результатами цюріхської групи, про які ми говорили вище: там теж йшлося про вплив стресу, мікроРНК та чоловічих статевих клітин. До речі, по чоловічій лінії може передаватися не тільки стрес, а й ожиріння, причому передається воно начебто тільки синам - про це кілька років тому повідомляли дослідники з Університету Огайо (хоча ті експерименти ставили знову ж таки на мишах). Зауважимо, однак, що до якихось медично-клінічних висновків тут ще досить далеко: ми поки що не знаємо, за яких умов спрацьовує епігенетична спадковість, і як у звичайних, нелабораторних умовах відокремити "генетику" від "епігенетики".