Нейрони змінюють власну ДНК 06.05.2015

Стабільність ДНК – запорука довгого та щасливого життя, тому всякі мутації клітина намагається ліквідувати за допомогою спеціальних молекулярних машин. Звичайно, тут можна згадати про явище кросинговеру, який відбувається, наприклад, під час дозрівання статевих клітин (і взагалі у клітин, що діляться) - при кросинговері відбувається масштабний обмін ДНК-фрагментами між гомологічними хромосомами.

Однак цей процес знаходиться під ретельним контролем, і він прив'язаний до клітинного поділу. Що ж до решти випадків нестабільності геному, то вони виникають або з зовнішніх причин (на зразок мутагенного випромінювання), або через не надто точну роботу молекулярних машин, що займаються подвоєнням та ремонтом ДНК. Нормальна, здорова клітина намагається якнайретельніше стежити за змінами у хромосомах і по можливості відновлювати все, як було.

Тим дивовижнішими є результати дослідницької групи Хунцзюнь Суна (Hongjun Song) з Університету Джонса Хопкінса. Він та його співробітники виявили, що звичайні, зрілі нейрони мозку постійно вносять виправлення у власну ДНК, користуючись епігенетичними мітками. Як відомо, щоб змінити активність того чи іншого гена, клітині не потрібно втручатися в послідовність нуклеотидів, достатньо забезпечити ген спеціальними маркерами, які зроблять його менш привабливим для білків, що синтезують РНК. Такими маркерами виступають метильні групи, які пришиваються до азотистої основи цитозину, одному з чотирьох "літер" генетичного коду. (У дужках зауважимо про всяк випадок, що метильні мітки і взагалі епігенетична регуляція далеко не єдиний спосіб керування активністю генів.)

Прометилювати ДНК легко, але буває, що мітку потрібно з цитозину зняти. Це зробити вже не так просто, і тут запускається цілий ланцюг реакцій, причому по ходу справи мічена "літера" вирізається і на її місце вставляється звичайний, неметильований цитозин. Тобто в одному з ланцюгів ДНК утворюється діра, яка є сильним елементом нестабільності - адже сюди може помилково потрапити якась інша "літера", і в нас вийде справжня мутація. Тим не менш, процеси метилювання та деметилювання ДНК йдуть у клітинах ссавців досить активно, причому навіть у такому "ніжному" органі, як мозок, який взагалі максимально захищений від непередбачуваного зовнішнього середовища і від решти тіла.

У своїй статті в Nature Neuroscience автори роботи пишуть, що в нейронах мозку миші деметилююча активність була чітко пов'язана із синаптичною пластичністю клітин. Під синаптичною пластичністю розуміють здатність нейрона регулювати силу міжнейронного з'єднання з сусідами - завдяки їй імпульс у ланцюжку може слабшати чи посилюватись. На молекулярному рівні це можна побачити по тому, як змінюється кількість нейромедіаторів, що передають сигнал від одного нейрона до іншого, і як змінюється кількість нейромедіаторних рецепторів у "приймаючої сторони" - чим у ширшому діапазоні відбуваються зміни, тим більшою пластичністю володіє нейрон. Так от, коли у клітинах мозку відключали ген Tet3, який пригнічує деметилювання, синаптична пластичність підвищувалася; і навпаки, коли активність Tet3 стимулювали, пластичність знижувалася.

Подальші експерименти показали, що ген Tet3 впливає рівень синаптичного білка GluR1, який якраз служить рецептором для нейромедиаторов. Якщо нейрони починали реагувати на найменший подразник, активність Tet3 зростала, і, як наслідок, знижувався рівень рецептора GluR1 - тобто клітини переставали реагувати на найменші зміни в імпульсах, синапси поверталися до стандартного режиму роботи. Але могло бути і зворотне: якщо активність синапсів сильно зменшувалася, у Tet3 вона зменшувалася теж, так що рівень GluR1 підвищувався - що, своєю чергою, відбивалося на роботі синапсів. Активність гена, що відповідає за деметилювання, можна було побачити за станом ДНК, за тим, наскільки часто в ній відбувалося вирізання нуклеотиду.

Синаптична пластичність пов'язана зі здатністю до навчання - вважається, що чим вона більша, тим краще для мозку. Але в неї, очевидно, мають бути якісь регулятори, одним із яких несподівано виявився ген Tet3, який реагує на зміни активності міжнейронних контактів. Звичайно, виникає питання, як саме така "мікрохірургія" ДНК, тобто постійне вирізання букв із послідовності нуклеотидів, впливає на здатність синапсів реагувати на різні сигнали. Можливо, що проломи в ДНК-ланцюжках припадають саме на ті гени, що безпосередньо впливають на силу та чутливість синапсів, але що саме там відбувається, можна буде дізнатися лише з подальших досліджень.