ДНК та передчасне старіння 09.05.2015

Всі люди старіють по-різному, хтось швидше, хтось повільніший, але, якщо брати в цілому, ознаки старості з'являються у всіх приблизно в одному віці. За одним винятком: у тому випадку, якщо людина хвора на прогерію, старіти вона починає виключно рано. Ця хвороба має два варіанти, дитячий і дорослий, дитячий називається синдромом Хатчинсона-Гілфорда, дорослий - синдромом Вернера.

Діти з прогерією страждають від захворювань, характерних для похилого віку: витончення та зморшкуватість шкіри, облисіння, серцево-судинні хвороби, порушення жирового обміну, атеросклероз, проблеми з суглобами тощо. У них різко уповільнюється ріст і розвивається характерний зовнішній вигляд: велика голова, маленьке загострене обличчя, недорозвинена нижня щелепа. У середньому хворі на дитячу форму прогерії живуть не довше 12-13 років.

Люди з дорослим варіантом прогерії живуть довше, однак і у них вікові зміни трапляються набагато раніше звичайного - у 20 років починає сивіти і випадати волосся, до 30 років розвиваються катаракта, остеопороз, та інші захворювання, наприклад, діабет, і зазвичай людина з синдромом Вернера не доживає до 60-ти років. Відомо, що принаймні у разі важкої форми в клітинах відбуваються багато в чому ті ж молекулярні зміни, що й при звичайному старінні, тому, якщо ми знайдемо спосіб гальмувати прогерію, це, можливо, дасть нам інструмент проти старіння взагалі.

Секрети хвороби можна було б зрозуміти, спостерігаючи за стовбуровими клітинами, які отримали від хворих людей. Якийсь час тому дослідники з Інституту біологічних досліджень Солка змогли перетворити шкірні клітини дітей із синдромом Хатчинсона-Гілфорда на аналог ембріональних стовбурових клітин, так звані індуковані плюрипотентні стовбурові клітини. Далі з ними можна було ставити досліди, з'ясовуючи, що не так у стовбурових процесах у хворих на прогерію. Але коли те саме спробували зробити з клітинами хворих на синдром Вернера, нічого не вийшло - їх клітини виявилися занадто пошкодженими хворобою, щоб витримати повернення в стовбуровий, недиференційований стан. Тоді Хуан Карлос Ізпісуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte) разом із колегами з Китайської академії науки та Пекінського університету пішли іншим шляхом - вони змоделювали прогерію в спочатку здорових клітинах.

Відомо, що синдром Вернера супроводжується мутаціями в гені WRN, який задіяний у процесах копіювання та репарації ДНК. І ось, щоб створити модель хвороби, дослідники просто поламали цей ген у стовбурових клітинах з ембріона людини. Ембріональні клітини по ходу розвитку перетворюються на більш спеціалізовані різновиди, які надалі можуть дати початок тій чи іншій тканині - наприклад, на мезенхімальні стовбурові клітини, "родоначальники" жирової тканини, хрящів і кісток. У статті в Science автори пишуть, що коли стовбурові клітини з непрацюючим геном WRN перетворювалися на мезенхімальні, вони відразу починали різко старіти: у їх ДНК накопичувалося багато пошкоджень, вони переставали ділитися, і, нарешті, у них сильно вкорочувалися теломери. Так називають кінці хромосом, які при копіюванні ДНК захищають гени від ушкоджень, пов'язаних з особливостями роботи копіювальної білкової машини. Довжина теломер зменшується з кожним розподілом клітини, і тому їх вважають чимось на кшталт молекулярного годинника, який відмірює час життя.

Однак у клітин із синдромом Вернера була ще одна особливість, яка найбільше привернула увагу авторів роботи. Відомо, що ДНК у клітинному ядрі знаходиться у комплексі з білками. Деякі з них виконують якісь поточні роботи на тих чи інших генах (наприклад, синтезують РНК), інші грають структурну роль, підтримуючи в упакованому стані досить великі фрагменти хромосом. Упакована структурована частина ДНК називається гетерохроматином. І ось виявилося, що у хворих клітин гетерохроматину дуже мало - іншими словами, ДНК при синдромі Вернера приходить у вільний, "розпатланий" стан.

Те саме можна спостерігати і при звичайному старінні: коли стан хромосом порівняли у кількох людей різного віку, то побачили, що чим старша людина, тим гірше в неї упакована ДНК в ядрах. Очевидно, за прогерії той самий процес відбувається швидше і починається раніше - можливо, що на ранніх стадіях індивідуального розвитку. Чому невпорядкований, неупакований стан хромосом може призводити до таких наслідків? Якщо якийсь ген знаходиться у гетерохроматиновому вигляді, це означає, що він неактивний, вимкнений, перебуває у сплячому стані. Якщо ж упаковка слабшає, то в нас почнуть включатись гени, які повинні мовчати. Саме така непотрібна активність може в сукупності призводити до старіння. З іншого боку, відомо, що в гетерохроматиновому, запечатаному вигляді знаходяться мобільні генетичні елементи, які стрибають у ДНК з місця на місце, викликаючи тим самим небажані мутації.

Чи справді загальна розпакування і безлад у ДНК спричиняє всі ті зміни, характерні для старіючих клітин, і чи відбувається у всіх випадках прогерії, як дитячої, і дорослої, покажуть подальші експерименти. Але, якщо все так, біологи зможуть зосередитися на упаковці ДНК як потенційної мішені для ліків, які допомогли б затримати старіння - як передчасне, так і звичайне.